- Tytuł:
-
Metabolizm miedzi oraz charakterystyka dziedzicznych zespołów chorobowych, na tle niedoboru miedzi, spowodowanych zaburzeniami aktywności białka ATP7A
Copper metabolism and characteristic of inherited metabolic syndromes caused by copper deficiency and lack of ATP7A protein activity - Autorzy:
-
Krzeptowski, Wojciech
Pierzchała, Olga
Lenartowicz, Małgorzata - Powiązania:
- https://bibliotekanauki.pl/articles/1191596.pdf
- Data publikacji:
- 2014
- Wydawca:
- Polskie Towarzystwo Przyrodników im. Kopernika
- Opis:
-
Miedź, ze względu na swoje właściwości oksydoredukcyjne, jest kofaktorem wielu enzymów, ale nadmiar tego pierwiastka w organizmie jest szkodliwy, gdyż przyczynia się do powstawania dużych ilości wolnych rodników. W konsekwencji organizmy wykształciły precyzyjne mechanizmy kontrolujące transport i metabolizm miedzi, zarówno na poziomie komórkowym, jak i w obrębie całego organizmu. W transport tego pierwiastka w komórce zaangażowane są białka, które możemy podzielić na trzy grupy. Pierwszą są transbłonowe białka odpowiedzialne za transport miedzi przez błonę komórkową do cytoplazmy, do których zaliczamy białka CTR1 oraz DMT1. Kolejną grupą są białka chaperonowe, a ich główną funkcją jest dostarczenie miedzi do odpowiednich enzymów w komórce. Zaliczamy do nich białka CCS, ATOX1, COX oraz SCO. Ostatnią grupą są białka ATP7A oraz ATP7B, które odpowiadają za utrzymanie właściwego stężenia jonów Cu w komórce poprzez aktywny eksport miedzi z komórki lub przyłączanie tego pierwiastka do białek enzymatycznych. Zaburzenia w funkcjonowaniu wymienionych powyżej białek powodują naruszenie homeostazy miedzi w organizmie, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju wielu zespołów chorobowych. U ludzi, intensywnie badana jest mutacja genu ATP7A, a nasilenie objawów chorobowych zależy od typu mutacji. Ekspresja całkowicie niefunkcjonalnego białka prowadzi do powstania klasycznej choroby Menkesa, która charakteryzuje się znaczącym upośledzeniem fizycznym i umysłowym pacjentów oraz śmiercią w okresie wczesnodziecięcym. W przypadku zachowania części aktywności białka ATP7A rozwija się lżejsza forma wspomnianej choroby, której objawy nie są tak dotkliwe, a pacjenci dożywają nawet pięćdziesięciu lat. Mutacje genu ATP7A mogą najprawdopodobniej prowadzić także do rozwoju dziedzicznej neuropatii ruchowej, aczkolwiek objawy chorobowe związane są głównie z osłabieniem i zanikiem mięśni kończyn górnych i nie przypominają objawów choroby Menkesa. Okazało się także, że mutacje innych genów mogą wpływać na prawidłowe funkcjonowanie białka ATP7A. Badania ostatniej dekady wykazały istnienie dwóch nowych zespołów chorobowych związanych z niedoborem miedzi w organizmie. Są to zespół Huppke-Brendel oraz zespół MEDNIK, spowodowane mutacjami, odpowiednio w genach SLC33A1 oraz AP1S1. Białko kodowane na matrycy pierwszego z wymienionych genów odpowiada za acetylację białek, z kolei drugie białko jest związane z "pakowaniem" odpowiednich białek w pęcherzyki klatrynowe i ich transport z aparatu Golgiego do błony komórkowej. Wymienione powyżej białka są najprawdopodobniej niezbędne dla prawidłowej aktywności białka ATP7A, stąd mutacje w genach SLC33A1 i AP1S1 pośrednio powodują zaburzenia metabolizmu miedzi. Niestety, pomimo prób leczenia chorób związanych z niedoborem miedzi w organizmie, nadal nie opracowano skutecznej terapii.
Copper due to its oxyreductive properties plays a role as a catalytic cofactor in a variety of enzymes. On the other hand excess of copper can be cytotoxic because copper can participate in reactions that result in the production of highly reactive free radicals. Thus, living organisms developed precise regulatory mechanisms to keep accurate copper homeostasis. In cells copper ions are bound by several proteins such as: membrane transporters (CTR1 and DMT1) responsible for influx of Cu ions into cytoplasm; copper chaperones (CCS, ATOX1, COX and SCO) necessary for copper delivery to specific subcellular compartments and thereby to cuproenzymes; Cu-transporting P-type ATPases (ATP7A and ATP7B) involved in copper transport into the secretory pathway and its export from the cell. Mutations of these proteins result in disturbance of copper homeostasis and lead to severe metabolic diseases. For example mutations of critical copper-transport protein- ATP7A are implicated in distinctive phenotypes of Menkes disease or the milder Occipital Horn Syndrome. Severe form of Menkes disease characterized by growth failure and deterioration of the nervous system developed when mutation lead to lack of activity of ATP7A protein. When mutated ATP7A protein preserves partial activity, milder form of disease is developed. Recently it was reported that missense mutations in ATP7A gene can lead to isolated adult-onset distal motor neuropathy. Such mutations appear to selectively disturb normal motor neuron function and it is distinctively different from Menkes disease, however. Additionally, two other syndromes induced by autosomal recessive mutations which indirectly affected the function of ATP7A have been discovered. Huppke-Brendel syndrome is caused by mutations in SLC33A1 which encodes an acetyl CoA transporter needed for acetylation proteins. MEDNIK syndrome is developed in the presence of mutations in the s1A subunit of adaptor protein complex 1 (AP1S1 gene), which mediates intracellular trafficking linking clathrin to receptors in coated vesicle. Both proteins are probably involved in ATP7A modification or trafficking, respectively. Unfortunately, therapeutic strategies against inherited copper deficiency disorders are still unsuccessful. - Źródło:
-
Kosmos; 2014, 63, 3; 395-413
0023-4249 - Pojawia się w:
- Kosmos
- Dostawca treści:
- Biblioteka Nauki
Artykuł