- Tytuł:
-
N-Hydroksymocznik – frakcja wdychana : dokumentacja proponowanych dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego
N-Hydroxyurea – inhalable fraction : documentation of proposed values of occupational exposure limits (OELs) - Autorzy:
- Kupczewska-Dobecka, M.
- Powiązania:
- https://bibliotekanauki.pl/articles/137943.pdf
- Data publikacji:
- 2017
- Wydawca:
- Centralny Instytut Ochrony Pracy
- Tematy:
-
N-hydroksymocznik – frakcja wdychalna
narażenie zawodowe
cytostatyki
N-hydroxyurea – inhalable fraction
antineoplastics drugs
occupational exposure - Opis:
-
N Hydroksymocznik jest organicznym związkiem chemicznym –N hydroksydiamidem kwasu węglowego. Związek jest w temperaturze pokojowej ciałem stałym występującym w formie białego, krystalicznego proszku (igły), bez zapachu, praktycznie nieograniczenie rozpuszczalny w wodzie. N Hydroksymocznik jest lekiem przeciwnowotworowym, zarejestrowanym do leczenia pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową oraz z anemią sierpowatą, a także z samoistną nadpłytkowością i czerwienicą prawdziwą. Narażenie zawodowe na N‐hydroksymocznik występuje podczas jego: wytwarzania, konfekcjonowania, pakowania i stosowania w codziennej praktyce leczniczej oddziałów szpitalnych, szczególnie w praktyce weterynaryjnej. Brak jest danych o liczbie osób narażonych na N‐hydroksymocznik w Polsce. N Hydroksymocznik jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 1 ÷ 4 h po spożyciu z wodą. Wartość LD50 po podaniu dożołądkowym szczurom wynosi 5760 mg/kg mc. oraz myszom – 7330 mg/kg mc. N-Hydroksymocznik nie spełnia kryteriów klasyfikacji ustalonych w Unii Europejskiej dla toksyczności ostrej po podaniu drogą pokarmową. W IARC zaklasyfikowano N hydroksymocznik do grupy 3., tj. do substancji, które nie mogą być klasyfikowane pod względem działania rakotwórczego u ludzi. Dostępne dane nie pozwoliły zająć stanowiska, czy u pacjentów leczonych N-hydroksymocznikiem wystąpienie ostrej białaczki lub mielodysplazji było wynikiem zaburzeń mieloproliferacyjnych wynikających z ich progresji, czy były skutkiem leczenia N-hydroksymocznikiem. Brak jest wyników badań działania rakotwórczego N hydroksymocznika na zwierzęta. Główne skutki działania N hydroksymocznika u ludzi obejmują toksyczność układową manifestującą się supresją szpiku kostnego w dawkach terapeutycznych (najmniejsza dawka terapeutyczna wynosi 15 mg/kg mc.). Działania niepożądane N hydroksymocznika jako leku obejmują głównie zahamowanie czynności szpiku kostnego, w wyniku czego dochodzi do: neutropenii, granulocytopenii, trombocytopenii, leukopenii oraz zwiększenia liczby megaloblastów w szpiku kostnym. U zwierząt laboratoryjnych, którym podawano N hydroksymocznik w dawkach większych niż dawki kliniczne ustalone dla ludzi, występowały zaburzenia sercowo-naczyniowe (np. zmiany rytmu serca, ciśnienia krwi i zmiany w zapisie EKG), z hemolizą i methemoglobinemią. W podprzewlekłych i przewlekłych badaniach na szczurach obserwowano zależną od dawki słabą lub umiarkowaną hipoplazję szpiku kostnego oraz przekrwienie płuc i tzw. plamiste płuca. Dawkę 50 mg/kg mc. przyjęto za wartość NOAEL dla skutków działania N hydroksymocznika na parametry krwi u szczurów, którym podawano związek dożołądkowo w roztworze wodnym przez 10 dni. Bezprogowe działanie genotoksyczne N hydroksymocznika u ludzi obserwowano w komórkach ludzkiego szpiku kostnego po leczeniu N hydroksymocznikiem w postaci aberracji chromosomowych różnego rodzaju. Genotoksyczność wywoływaną przez N hydroksymocznik potwierdzono w badaniach prowadzonych w warunkach in vitro oraz in vivo na modelach zwierzęcych. N Hydroksymocznik działa szkodliwie na rozrodczość u ludzi i zwierząt. U mężczyzn terapia zmniejsza liczbę plemników i osłabia ich ruchliwość oraz wpływa na ich cechy morfologiczne w dawkach terapeutycznych. U samców myszy i szczurów N hydroksymocznik hamował spermatogenezę i ruchliwość plemników. N-hydroksymocznik po podaniu dootrzewnowym samcom myszy w dawce 50 mg/kg mc./dzień przez 5 dni, powodował szkodliwy wpływ na reprodukcję, który manifestował się zmniejszoną masą jąder i ilością spermy, natomiast gdy był podawany w wodzie do picia samcom szczurów w dawce 400 ÷ 460 mg/kg mc./dzień przez 70 ÷ 90 dni, powodował zmniejszenie masy jąder i zmiany histologiczne w kanalikach nasiennych. N hydroksymocznik powodował całkowite resorpcje embrionów lub poronienie oraz toksyczność rozwojową u płodów szczura, objawiającą się: zwiększoną częstością wad wrodzonych, zmniejszeniem masy ciała i zmniejszeniem liczby żywych urodzeń. Najmniejsze wyznaczone doświadczalnie wartości NOAEL i LOAEL dla działaniaN hydroksymocznika na rozrodczość wynoszą: NOAEL – 150 mg/kg mc./dzień i LOAEL – 300 mg/kg mc./dzień. Myszy są gatunkiem zwierząt mniej wrażliwym na działanie N hydroksymocznika, gdyż wartość NOAEL ustalono na poziomie 400 mg/kg m.c/dzień oraz wartość LOAEL na poziomie 500 mg/kg mc./dzień. Pyły N hydroksymocznika mogą powodować podrażnienia: skóry, oczu i błon śluzowych dróg oddechowych. U pracowników zatrudnionych przy produkcji N hydroksymocznika, wykonujących homogenizację/granulację masy tabletkowej oraz kapsułkowanie leku, okresowe badania lekarskie nie wykazały: podrażnień i uczuleń, wypadania włosów, rogowacenia naskórka, zmian w nerkach i wątrobie oraz zmian psychoneurologicznych. Zmierzone średnie stężenie N hydroksymocznika w strefie oddychania pracowników wynosiło 0,34 mg/m3. Obecnie w UE rekomenduje się zharmonizowaną klasyfikację N hydroksymocznika zgodnie z rozporządzeniem PE i Rady 1272/2008, pod kątem jego szkodliwego działania na rozrodczość: na funkcje rozrodcze, płodność oraz rozwój potomstwa do kategorii 1.B (Repr. 1B), tj. do „substancji, co do których istnieje domniemanie, że działają szkodliwie na rozrodczość u ludzi“. Klasyfikacja substancji w kategorii 1.B jest w dużej mierze oparta na wynikach badań przeprowadzonych na zwierzętach. Substancji przypisano zwrot zagrożenia H360FD „Może działać szkodliwie na płodność lub na dziecko w łonie matki”. W Polsce dotychczas nie zostały ustalone wartości najwyższych dopuszczalnych stężeń dlaN hydroksymocznika w środowisku pracy. Dopuszczalne poziomy narażenia zawodowegoN hydroksymocznika ustalili niektórzy jego producenci na poziomie 0,01 ÷ 0,1 mg/m3. Według NIOSH oraz międzynarodowych stowarzyszeń farmaceutów N-hydroksymocznik jest zaklasyfikowany do kategorii leków niebezpiecznych, dla których przemysł farmaceutyczny powinien stosować normatyw higieniczny w miejscu pracy mniejszy niż 0,01 mg/m3 (10 µg/m3). Skutkiem krytycznym działania N-hydroksymocznika, jako leku, jest zahamowanie czynności szpiku kostnego. Za najmniejszą dawkę terapeutyczną przyjmuje się 15 mg/kg mc./dzień. Dostępne dane nie pozwalają na ustalenie zależności dawka-skutek dla N hydroksymocznika. Zespół Ekspertów ds. Czynników Chemicznych zaproponował przyjęcie wartości NDS N hydroksymocznika na poziomie 0,1 mg/m3, tj. na poziomie stężenia ekwiwalentnego do 0,1% najmniejszej rekomendowanej doustnej dawki terapeutycznej. Na 86. posiedzeniu Międzyresortowej Komisji do spraw Najwyższych Dopuszczalnych Stężeń i Natężeń Czynników Szkodliwych dla Zdrowia w Środowisku Pracy w dniu 05.07.2017 r. przyjęto wartość NDS dla frakcji wdychalnej N-hydroksymocznika na poziomie 0,01 mg/m3. Wartość ta została przedłożona ministrowi właściwemu do spraw pracy (wniosek nr 102), ponieważ N-hydroksymocznik w małych dawkach działał: genotoksycznie, teratogennie, szkodliwie na rozrodczość oraz powodował toksyczność rozwojową. Nie ma podstaw merytorycznych do ustalenia dla N hydroksymocznika wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia chwilowego (NDSCh) oraz wartości dopuszczalnego stężenia w materiale biologicznym (DSB). Nie znaleziono danych ilościowych odnośnie do wchłaniania N-hydroksymocznika przez skórę, lecz ze względu na jego małą masę cząsteczkową (76,06) i nieograniczoną rozpuszczalność w wodzie, istnieje potencjalna możliwość przenikania substancji przez skórę. Ponieważ w przypadku personelu medycznego narażonego na cytostatyki, kontakt ze skórą uznaje się za najważniejszy czynnik ryzyka, zalecono oznakowanie substancji notacją „skóra” – wchłanianie substancji przez skórę może być tak samo istotne, jak przy narażeniu drogą oddechową. Zastosowano również oznakowanie literami: „I” – substancja o działaniu drażniącym oraz „Ft” – substancja działająca szkodliwie na płód.
N-hydroxyurea is an organic chemical compound – N-hydroxydiamide of carbonic acid. At room temperature, it is a solid and white crystalline powder (needle), odorless, water-soluble. N-hydroxyurea is an antineoplastic drug registered for the treatment of patients with chronic myelogenous leukemia and sickle cell anemia, and idiopathic thrombocytopenia and polycythemia. Occupational exposure to N-hydroxyurea occurs during manufacturing, packing, using on a daily basis in hospitals and in veterinary practice. There is no data on the number of people exposed to N-hydroxyurea in Poland. N-hydroxyurea is completely absorbed from the gastrointestinal tract. After oral administration, the maximum plasma concentration is within 1 ÷ 4 h after ingestion. LD50 value after intragastric administration to rats is 5760 mg/kg and mice 7330 mg/kg. N-hydroxyurea does not meet the classification criteria established in the European Union for acute toxicity after oral administration established. IARC classifies N-hydroxycarbamide into group 3, i.e., substances that cannot be classified for human carcinogenicity. Main effects of N-hydroxyurea in humans include systemic toxicity manifested by suppression of bone marrow at therapeutic doses (the lowest therapeutic dose is 15 mg/kg). The side effect of hydroxycarbamide is bone marrow suppression resulting in neutropenia, granulocytopenia, thrombocytopenia, leukopenia and increased bone marrow mass. In laboratory animals treated with N- hydroxyurea at doses higher than clinical doses established for humans, cardiovascular disorders (e.g., heart rate changes, blood pressure and ECG changes), haemolysis and methemoglobinemia were observed. In subchronic and chronic studies in rats, a dosedependent, weak or moderate bone marrow hypoplasia and pulmonary congestion were observed. Dose of 50 mg/kg is the NOAEL value for the effect of N-hydroxyurea on blood parameters in rats treated with aqueous solution for 10 days. The hydroxyurea-induced genotoxic effects in humans have been observed in bone marrow cells in the form of chromosome aberrations of various types. Hydroxyurea-induced toxicity was confirmed in in vitro and in vivo studies in animal models. The lowest NOAEL and LOAEL values are 150 mg/kg/day and of 300 mg/kg/day, respectively. Periodic medical examinations did not show any irritations and allergies, hair loss, epidermal keratosis, renal and hepatic changes and psychoneurological changes at employees in the manufacture of hydroxyurea, which perform homogenisation/granulation of tablets mass and encapsulation of a drug. The measured mean N-hydroxyurea concentration in the worker's breathing zone was 0.34 mg/m3 . Currently, the EU recommends the harmonized classification of N-hydroxyurea according to PE and Council Regulation 1272/2008: reproductive toxicity, reproductive function, fertility and the development of offspring in category 1B (Repr. 1B). The classification of substances in category 1B is largely based on the results of animal studies. Substances have been assigned a risk phrase H360FD "May cause harm to the fetus or to the unborn child." In Poland, the MAC values of N- hydroxyurea have not been established. Occupational exposure limits have been determined by some manufacturers at a level from 0.01 to 0.1 mg/m3 . According to NIOSH and the international pharmacists' association, N-hydroxyurea is classified as a dangerous drug for which the pharmaceutical industry is required to use a workplace hygiene standard of less than 0.01 mg/m3 (10 μg/m3 ). The Group of Experts of Chemical Agents proposed the MAC value of N-hydroxyurea at the level of 0.1 mg/m3 , i.e., at the level equivalent to 0.1% of the lowest recommended oral therapeutic dose. Following a discussion at the 86th meeting of the Interdepartmental Commission for MAC and MAI on July 5, 2017, the MAC value of 0.01 mg/m3 was accepted and submitted to the minister responsible for labor, since the low dose of compound was genotoxic, teratogenic, toxic for reproduction and developmental toxicity. There is no basis for determining the STEL value and the limit value in biological material (BEI). Quantitative data on N-hydroxycarbamide absorption by skin were not found, but due to its low molecular weight (76.06) and unlimited water solubility, there is a potential for penetration of the substance through the skin. Skin contact is considered to be the most important risk factor for medical personnel exposed to cytostatics. Labeling the substance with the notation "skin" has been recommended - skin absorption can be as important as exposure to the respiratory tract. The substance was also marked with letters: "I" – irritant and "Ft" – substance harmful to a fetus. - Źródło:
-
Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy; 2017, 4 (94); 55-87
1231-868X - Pojawia się w:
- Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy
- Dostawca treści:
- Biblioteka Nauki
Artykuł