Mechanizm działania fingolimodu w terapii stwardnienia rozsianego

Fingolimod is the first registered oral drug effective in the treatment of multiple sclerosis. Its active metabolite, fingolimod phosphate, affects S1PR receptors, and regulates the release of lymphocytes from the lymphoid tissues, showing an immunosuppressive effect. However, recent studies have also shown fingolimod to have neuroprotective properties. Fingolimod is able to cross the brain–blood barrier, and thus affect the central nervous system cells expresing S1PR receptors, such as astrocytes, oligodendrocyte progenitor cells, microglia and neurons. It stimulates the production of neurotrophic factors, and decreases the production of nitric oxide in astrocytes, thus relieving the severity of the neurodegenerative process. Furthermore, it limits the expression of pro-inflammatory TNF-induced cytokines in astrocytes, reducing their pro-inflammatory potential. It stimulates the migration and proliferation of oligodendrocyte progenitor cells, which are the source of oligodendrocytes – the only cells in central nervous system capable of synthesizing myelin. Fingolimod treatment significantly enhances the regenerative mechanisms in experimental autoimmune encephalomyelitis. It reduces microglial reactivity, and slows down the nuerodegenerative process caused by inflammatory response. Long-term application of fingolimod reduces the sensitivity of nerve cells to neurotoxic agents, suggesting a direct neuroprotective effect. Currently, clinical trials of several selective S1PR inhibitors are in progress, such as siponimod, ponesimod and ozanimod. They seem to show an improved safety profile and pharmacokinetic properties compared to fingolimod.

Fingolimod jest pierwszym zarejestrowanym doustnym lekiem stosowanym w terapii stwardnienia rozsianego. Jego aktywny metabolit – fosforan fingolimodu poprzez działanie na receptory S1PR reguluje uwalnianie limfocytów z tkanek limfoidalnych do krążenia, wykazując efekt immunosupresyjny. Najnowsze badania dowodzą jednak, że na korzystny efekt działania fingolimodu składa się również wielopłaszczyznowe działanie neuroprotekcyjne. Fingolimod przenika przez barierę krew–mózg i wpływa na wykazujące ekspresję receptorów S1PR komórki ośrodkowego układu nerwowego: astrocyty, progenitory oligodendrocytów, mikroglej, a także neurony. Fingolimod pobudza produkcję czynników neurotroficznych oraz hamuje produkcję tlenku azotu przez komórki astrogleju, zmniejszając nasilenie proceu neurodegeneracji. Co więcej, zmniejsza ekspresję prozapalnych cytokin indukowanych przez TNF w astrocytach, zmniejszając ich potencjał prozapalny. Pobudza zarówno migrację, jak i  proliferację komórek progenitorowych oligodendrocytów, będących źródłem oligodendrocytów  – jedynych komórek ośrodkowego układu nerwowego zdolnych do syntezy mieliny. Leczenie fingolimodem znacząco nasila mechanizmy regeneracyjne w przebiegu autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego. Ponadto zmniejsza reaktywność mikrogleju i spowalnia związany z odpowiedzią zapalną proces nuerodegeneracji. Długotrwała aplikacja fingolimodu redukuje wrażliwość komórek nerwowych na czynniki neurotoksyczne, sugeruje bezpośrednie działanie neuroprotekcyjne. Obecnie w różnych fazach badań klinicznych znajdują się selektywne inhibitory poszczególnych podtypów receptorów dla S1P, pozbawione charakterystycznych dla fingolimodu działań niepożądanych oraz posiadające korzystniejsze właściwości farmakokinetyczne. Należą do nich: siponimod, ponesimod oraz ozanimod.