Encefalopatie padaczkowe – diagnostyka następnej generacji

Padaczka jest jedną z najczęstszych chorób neurologicznych diagnozowaną u około 1–3% populacji ogólnej, w tym u 1 na 200 dzieci. Pomimo że przyczyny padaczki są bardzo heterogenne, zawsze uważana była za chorobę o podłożu genetycznym i często dziedziczną. Rodzinne monogenowe postaci zespołów padaczkowych są jednak rzadkie, co utrudniało identyfikację genów sprawczych z zastosowaniem analiz sprzężeń i ograniczało możliwości diagnostyki molekularnej tych chorób. Nowe technologie analizy DNA, które wprowadzono w ostaniej dekadzie jako narzędzia diagnostyczne pozwalają na identyfikację i charakterystykę mutacji w całym genomie, lub w wybranych jego obszarach, zarówno jeżeli chodzi o warianty strukturalne (genomowa hybrydyzacja porównawcza do mikromacierzy, arrayCHG) jak i mutacje punktowe (sekwencjonowanie następnej generacji, NGS). Szczególnie istotne było wprowadzenie do badań podstawowych, ale i diagnostycznych metody NGS. W genetyce padaczek był to przełom, jeżeli chodzi identyfikację liczby nowych genów, których mutacje stanowią podłoże tych chorób, a w szczególności określanych jako „katastroficzne” zespołów z grupy wczesnodziecięcych encefalopatii padaczkowych. Wprowadzenie badań genomowych do badań klinicznych pozwoliło z jednej strony na lepsze zrozumienie etiopatogenezy tych chorób („nie tylko kanałopatie”), ale także lepszą charakterystykę zależnych od poszczególnych genów fenotypów, a co za tym idzie podniesienie skuteczności diagnostycznej stosowanych testów. W chwili obecnej NGS eksomowe lub panelowe umożliwia postawienie diagnozy w 30 – 40% pacjentów z tymi zespołami. Uzyskanie „diagnozy genetycznej” dla coraz większej liczby chorych pozwala na zastosowanie odpowiedniej dla danego przypadku farmakoterapii (medycyna spersonalizowana) i poprawę jakości życia pacjentów i ich rodzin.

Epilepsy is a common neurological condition that affect about 1–3% of the human population and one in 200 children. Even though the causes of epilepsy are very heterogeneous, the disease has always been considered as a genetic and heritable condition. However, the familial, monogenic forms of epilepsy syndrome are rare, which made it difficult to identify the causative genes using the linkage approach and also limited the potential for molecular diagnostics of these diseases. New technologies of DNA analysis, which were introduced as a diagnostic tool in the past decade, increased our abilities to identify and characterize mutations across the entire genome or in selected genome regions on levels of structural (microarray comparative genomic hybridization, arrayCGH) and sequence (next generation sequencing, NGS) variations. Implementation of the NGS in research and in the clinical setting was particularly important. This was the turning point in identification of the epilepsy genes, particularly for, described as “catastrophic” early infantile epileptic encephalopathies. Genomic analysis in clinical survey allowed the better understanding of the mechanisms of this syndromes (“not only channelopathies”) as well as the better characterization of gene-related phenotypes and consequently it increased the diagnostic yield of the tests being performed. Exome and panel diagnostic rates are about 30 – 40% for patients with early onset epilepsy/epileptic encephalopathies. The “genetic diagnosis” obtained for an increasing number of patients may guide the pharmacotherapy (personalised medicine) and improve lives of patients and their families.